하이퍼 디자인 계산
하이퍼 디자인의 핵심이 되는 AI 기반 디자인 기능 소개 및 직접 디자인 방법에 대한 설명입니다.
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하이퍼 디자인의 핵심이 되는 AI 기반 디자인 기능 소개 및 직접 디자인 방법에 대한 설명입니다.
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본 튜토리얼에서는 하이퍼 디지인을 활용하여 Gleevec으로 알려져있는 Bcr-Abl kinase 저해제 imatinib의 hit to lead optimization 과정을 재현하도록 하겠습니다.
이번 튜토리얼에서는 ABL-imatinib 공결정 구조(PDB ID: 2HYY)를 사용하도록 하겠습니다. (구조 등록하기)
[ Protein structure ] 탭에서 PDB ID "2HYY"를 불러오면 [ Structure Information ]에서 A, B, C, D 4개의 chain을 확인 할 수 있습니다. 이들은 동일한 Abl 단백질 구조이며 독립적인 결합 부위를 가지기 때문에 chain A만 남기고 B, C, D chain은 선택을 해제해 줍니다. 만약 관심있는 결합 부위가 두 개 이상의 chain으로 구성되어 있다면 이들 chain을 모두 선택해 주세요.
[ Binding Site ] 탭의 [ Ligand ]에서 [ A-STI-600 ] 하나만 선택한 후 돋보기를 눌러 왼쪽 3D Viewer에서 결합 부위가 올바르게 지정 되었는지 확인합니다.
마지막으로 왼쪽 단백질 구조 테이블에서 새로 등록한 2HYY.pdb의 [ N ]을 클릭하여 [ Y ]로 바꿔주면 단백질 구조 준비가 완료 되겠습니다.
하이퍼 디자인을 수행하기 위해 시작점이 되는 유효물질의 구조를 입력합니다.
이번 튜토리얼에서는 imatinib에 대한hit to lead optimization의 초기 구조를 사용하겠습니다. 분자구조는 분자 등록하기를 통해 [ 분자 목록 ]에 추가할 수 있습니다. 사용한 분자의 SMILES는 C1C=NC=C(C2N=C(NC3C=CC=CC=3C)N=CC=2)C=1 입니다.
분자 구조 등록 후 하이퍼 바인딩을 통해 하이퍼 바인딩 계산을 완료해주시기 바랍니다.
아래 그림에서 3D Viewer를 통해 예측된 초기 유효 물질의 결합 구조를 평가하고 최적화를 위한 정보를 얻을 수 있습니다.
1번 박스를 보시면 2번 imatinib의 x-ray 구조와 3번 초기 유효 물질의 가장 안정할 것으로 예측되는 결합 구조를 비교했을 때 올바르게 예측하였음을 알 수 있습니다.
초기 유효 물질의 결합 구조가 kinase 저해제의 주요 특성 중 하나인 hinge 잔기(Met318)과 수소 결합을 이루고 있음을 확인할 수 있습니다.
결합 부위의 표면을 보면 아래 그림의 오른쪽 공간이 비어 있음을 확인 할 수 있습니다.
초기 유효 물질의 크기가 결합 부위 공간에 비해 매우 작을 경우 결합 구조 예측이 정확하지 않을 수 있습니다. 초기 결합 구조가 정확할수록 올바른 최적화와 더 나은 결과를 기대할 수 있습니다.
다음 과정에서는 위에서 확인한 결합 부위의 오른쪽 빈 공간에 새로운 그룹을 추가하거나 기존 그룹 위치에 새로운 그룹을 도입하여 hit to lead optimization을 진행하도록 하겠습니다.
[ 분자 목록 ]의 초기 유효 물질의 행을 클릭하여 하이퍼 디자인 창에 진입합니다.
아래 하이퍼 디자인 창의 아이콘들에 대한 설명입니다:
분자 설계 과정을 계층적으로 볼 수 있는 수형도(Tree view) 방식 보기 아이콘
분자를 목록 방식으로 보기 아이콘
분자 선택 체크 박스
분자에 북마크 적용 아이콘
실험값 입력 아이콘
유도체 추가 아이콘
하이퍼 디자인 페이지 축소 보기 아이콘
하이퍼 디자인 페이지 확대 보기 아이콘
하이퍼 디자인 분자 중앙 정렬 아이콘
디자인한 유도체 분자 전체 보기 아이콘
하이퍼 디자인 페이지 양 옆 확장 아이콘
북마크한 분자만 보기 아이콘
선택한 분자 3D Viewer 창에서 보기 아이콘
분자 구조에 대한 하이퍼 디자인을 진행하기 위해 6번 [ 유도체 추가 ] 아이콘을 클릭하면 디자인 창을 열수 있습니다.
하이퍼 디자인을 이용한 분자 디자인 방법은 크게 2가지로 나뉘게 됩니다: 1. AI가 추천하는 그룹으로 디자인하기 2. 직접 분자를 편집하여 디자인하기
하이퍼 디자인은 AI가 추천하는 그룹을 이용하여 분자를 디자인 할 수 있는 기능입니다.
하이퍼 디자인은 원하는 위치에 적합한 새로운 그룹들을 추천하는 [ Add ]와 기존의 그룹을 대체할 수 있는 새로운 그룹들을 추천하는 [ Replace ] 두 가지 기능을 지원합니다.
하이퍼 디자인 창은 위 그림과 같이 [ 하이퍼 디자인 ] 탭을 선택한 경우 나타나게 됩니다. 아이콘에 대한 설명은 아래와 같습니다.
하이퍼 디자인 탭
분자 수동 편집기 탭
그룹 교체 아이콘
그룹 추가 아이콘
디자인 액션 초기화 아이콘
기존 수행한 하이퍼 디자인 기록(log)
하이퍼 디자인 실행동
하이퍼 디자인은 분자 구조를 자동으로 그룹으로 나누어 줍니다. 현재 분자 구조는 네 개의 그룹으로 나눌 수 있으며, 이 중 오른쪽 toluene 그룹에 새로운 그룹을 추가해보겠습니다. 아래 그림과 같이 1번 toluene 그룹을 클릭한 후 2번 [ Add ]를 클릭합니다.
[ Add ]를 클릭하면 아래 그림과 같이 새로운 그룹을 추가할 수 있는 위치의 원자들이 초록색 원으로 표시 됩니다. 추가하고 싶은 원자 위치(1번)를 클릭하면 해당 원자가 선택 됩니다.
2번 [ 실행 ]을 누르면 하이퍼 디자인이 진행됩니다. 계산 중에는 진행도가 나타나며 다른 기능들이 비활성화되는 것을 확인하실 수 있습니다.
그룹 치환은 아래 그림과 같이 초기 구조의 toluene에 amide와가 cycloxehane이 추가되어 있는 분자를 사용하여 진행하겠습니다. 아래 그림과 같이 cyclohexane을 선택해 줍니다.
Cyclohexane을 클릭을 하게 되면 바로 옆 그룹인 C=O가 선택 가능한 그룹으로 반투명하게 강조되어 있고 나머지 그룹은 강조가 사라지는 것을 볼 수 있습니다.
그룹 치환 기능의 경우, 하나의 그룹이 아닌 여러 개의 연결된 그룹을 선택하여 치환할 수도 있습니다. 하나의 그룹을 선택하면 인접하는 그룹들을 추가로 선택 할 수 있으며 옅은 색으로 선택 가능함을 표시합니다.
선택한 그룹에 대해 치환을 진행하기 위해 1번 [ Replace ]를 누르면 2번 [ 실행 ] 아이콘이 활성화되며, [ 실행 ] 버튼을 누르면 하이퍼 디자인 계산이 시작됩니다.
위 두 가지 방법을 통해 AI 추천 분자 디자인을 진행하면 다양한 구조들을 얻을 수 있게 됩니다.
[ Add ]와 [ Replace ] 기능은 분자 생성 특징이 있습니다. [ Add ] 기능의 경우 생성되는 후보 그룹들이 다양한 형태로 나타나는 경향이 있으며 [ Replace ] 기능의 경우 생성되는 후보 그룹들이 기존 그룹과 비슷한 형태로 나오는 경향이 있습니다. 만일 하나의 그룹을 치환하되 더 다양한 종류의 그룹 목록을 보고 싶다면, [ Replace ] 기능을 사용하는 대신 해당 그룹을 분자 편집기로 삭제해 새로운 분자를 만든 후, 기존 그룹 연결 지점에 [ Add ] 기능을 사용해 후보 목록을 작성하는 게 낫습니다. 반대로 그룹을 새로 추가하려 하지만 원하는 특정 그룹 형태에서 너무 벗어나지 않는 그룹들로 목록을 만들고 싶은 경우, 분자 편집기에서 기본 틀이 되는 그룹을 그린 후 해당 그룹을 [ Replace ]하는 방식으로 진행하는 것이 좋습니다.
만약 하이퍼 바인딩이 아닌 직접 분자 구조를 수정하여 분자 디자인을 수행하고 싶은 경우, 위 그림과 같이 [ 분자 그리기 ] 탭을 선택하면 분자 그리기 창으로 전환되며 분자를 수정할 수 있게 됩니다.
분자 그리기 및 등록 기능은 분자 등록하기 튜토리얼에서 보다 자세하게 확인하실 수 있습니다.
분자 그리기 기능을 통한 분자 디자인은 하이퍼 바인딩 기능과 동일하게 작업이 진행됩니다.
여기까지 하이퍼 디자인을 통한 유도체 생성을 위한 튜토리얼 단계였습니다. 다음은 생성된 유도체 등록 및 결과 확인 단계에 대한 설명을 진행하겠습니다.
